医药级泊洛沙姆

简要描述：医药级泊洛沙姆
泊洛沙姆（Poloxamer）为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名为普兰尼克（Pluronic）。这是一类新型的高分子非离子表面活性剂。

产品型号： 1

所属分类：药用泊洛沙姆188

更新时间：2019-11-14

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医药级泊洛沙姆

1、作乳化剂和稳定剂：Poloxamer188（Pluronic F68）作为一种水包油乳化剂是目前用于静脉乳剂极少数合成乳化剂之一。用量0.1%～5%。用本品制备的乳剂，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高。物理性质稳定，能够耐受热压灭菌和低温冰冻。应用举例:注射用脂肪乳输液，Lipomul的处方:棉子油150g，大豆磷脂12g，Pluronic F68 3g，葡萄糖40g，注射用水加至100ml。

2 作增溶剂：本品可因表面活性剂形成胶团增加多种药物的表面溶解度，如水杨酸、安定、消炎痛、灭滴灵等。以水杨酸为例，水杨酸可在两个Pluronic类Pluronic L65及Pluronic F68中增溶，每摩尔Pluronic L65能增溶水杨酸1.3mol，每摩尔Pluronic F68能增溶水杨酸0.93mol，说明水杨酸在不同浓度的Pluronic中稳定的溶解度。水杨酸在Pluronic中每分钟的溶解度（mg/ml×10000）。水杨酸在F68中的溶解度随活性剂浓度增大而逐渐增加，但L65中随浓度增加，溶解度迅速增加至大，但以后又逐步减小。本品为α-氢-ω-羟基聚（氧乙烯）a-聚（氧丙烯）b-聚（氧乙烯）a嵌段共聚物。由环氧丙烷和丙二醇反应，形成聚氧丙烯二醇，然后加入环氧乙烷形成嵌段共聚物。在共聚物中氧乙烯单元（a）为101，氧丙烯单元（b）为56，氧乙烯（EO）含量71.5%～74.9%，平均分子量为9840～14600。
    【性状】 本品为白色至微黄色半透明蜡状固体；微有异臭。
    本品在水、中易溶，在无水或中溶解，在石油醚中几乎不溶。
    【鉴别】 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集618图）*。
    【检查】 酸碱度  取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.5。
    溶液的澄清度与颜色  取酸碱度项下的溶液，依法检查（通则0901与通则0902），应澄清无色，如显色，与黄色1号标准比色液（通则090）比较，不得更深。
    聚氧乙烯  取本品的含1%四甲基硅烷的氘代（或氘代水，用1%4，4-二甲基-4-硅杂戊磺酸钠为内标）10%～20%（g/ml）溶液0.5～1.0ml，装入核磁共振管中，加氘代水1滴，振摇，在核磁共振仪中，从0×10^-6到5×10^-6扫描，以直接比较法定量，按下式计算氧乙烯（EO）值：
    EO=3300_α/（33_α+58）
    式中_α=（A₂/A₁）—1
    A₁为1.15×10^-6处双峰的积分面积，即代表聚氧丙烯的甲基；
    A₂为（3.2～3.8）×10^-6处复合峰的积分面积，代表聚氧丙烯基、聚氧乙烯基的CH₂O和聚氧丙烯基的CHO；
    EO为聚氧乙烯在整个分子组成中所占的比例，％。
    不饱和度  称取研细后的本品约15.0g，精密溶液50ml，在磁力搅拌下使*溶解，静置30分钟，间断振摇，加溴化钠结晶10g，在磁力搅拌下混合2分钟，立即加酚酞指示液1ml，用甲醇制滴定液（0.1mol/L）滴定，以空白试验和初始酸度校正[取泊洛沙姆15.0g，加中性甲醇（对酚酞指示液显中性）75ml溶解后，用甲醇制滴定液（0.1mol/L）中和至对酚酞指示液显中性]。用下式计算不饱和度，应为0.031～0.065meq/g。
    不饱和度=（V_供-V_空白-V_初始）N/W
    式中  V为供试品、空白和初始酸度消耗的甲醇制滴定液（0.1mol/L）的体积，ml；
    N为甲醇制滴定液的浓度，mol/L；
    W为供试品重量，g。
    平均分子量  取本品适量（约相当于分子量×0.002g），精密称定，精密加邻苯二甲酸酐-吡啶溶液25ml，再加少许沸石，加热回流1小时，放冷，用吡啶冲洗冷凝器两次，每次10ml，加水10ml，混匀，加塞放置10分钟，精密加0.66mol/L溶液50ml，再加酚酞-吡啶溶液（1→100）0.5ml，用滴定液（0.5mol/L）滴定，显微粉红色，持续15秒*，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。按下式计算供试品的平均分子量：
    平均分子量=2000W/[（B-S）N]
    式中  W为供试品重量，g；
    B为空白消耗滴定液（0.5mol/L）的体积，ml；
    S为供试品消耗液（0.5mol/L）的体积，ml；
    N为滴定液的浓度，mol/L。
    环氧乙烷、环氧丙烷、二氧六环  取本品1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加二甲基甲酰胺5ml，摇匀，密封，作为供试品溶液。另取环氧乙烷、环氧丙烷和二氧六环适量，用二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中含0.2μg、1μg和2μg的溶液，精密量取上述溶液5ml，置顶空瓶中，密封，作为对照溶液。照气相色谱法（通则0521）测定，用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱（0.25mm×30m），柱温：起始温度70℃，以每分钟35℃的速率升至220℃，保持5分钟；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃。顶空瓶平衡溫度为80℃，保温时间为30分钟。环氧乙烷峰、环氧丙烷峰和二氧六环峰之间的分离度应符合要求。按外标法以峰面积计算，含环氧乙烷不得过0.0001%，环氧丙烷不得过0.0005%，二氧六环不得过0.0005%。
    乙二醇和二甘醇  取1，3-丁二醇适量，精密称定，加无水溶解并稀释制成每1ml中含0.01mg的溶液作为内标溶液；取本品0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，精密加内标溶液1ml，用无水稀释至刻度，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；取乙二醇和二甘醇适量，精密称定，用无水溶解并稀释制成每1ml中各含0.01mg的混合溶液，量取混合溶液1ml，置25ml量瓶中，精密加内标溶液1ml，用无水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照气相色谱法（通则0521），以苯基-聚二甲基硅氧烷（50：50）为固定相。起始温度60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升至100℃，再以每分钟4℃的速率升至170℃，后以每分钟10℃的速率升至270℃，维持2分钟。进样口温度为270℃，检测器温度为290℃。取供试品溶液和对照溶液注入气相色谱仪，按内标法以峰面积计算，含乙二醇、二甘醇均不得过0.01%。
    丙二醇  取本品适量，精密称定，用无水稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取丙二醇适量，精密称定，用无水稀释制成每1ml中约含0.005μg的溶液，作为对照溶液。照气相色谱法（通则0521）测定。以聚乙二醇20M为固定相；起始温度为130℃，维持1分钟，以每分钟10℃的速率升温至240℃，维持1分钟，进样口温度230℃，检测器温度250℃。取供试品溶液和对照溶液各1μl注入气相色谱仪。按外标法以峰面积计算，含丙二醇不得过0.0005%。
    水分  取本品，照水分测定法（通则0832法1）测定，含水分不得过1.0%。
    炽灼残渣  不得过0.4%（通则0841）。
    重金属  取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲（pH3.5）2ml，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
    砷盐  取本品1.0g，加盐酸5ml与水23ml，振摇使溶解，依法检查（通则0822法），应符合规定（0.0002%）。
    【类别】  药用辅料，增溶剂和乳化剂等。
    【贮藏】  遮光，密闭保存。
    附：溶液的配制   取50g，用加有0.5ml的甲醇900ml溶解，加甲醇稀释到1000ml，摇匀，如显黄色不能使用；如显浑浊，应滤过，如滤后仍浑浊或呈黄色则不能用。本品宜临用时新制。贮于棕色瓶中，在暗处保存。
    邻苯二甲酸酐-吡啶溶液的配制与标定   取吡啶500ml（吡啶含水量应小于0.1%；或取吡啶500ml，加邻苯二甲酸酐30g，溶解后，进行蒸馏，取其中间馏分应用），加邻苯二甲酸酐72g，剧烈振摇至*溶解或在40℃水浴上加热使其*溶解，避光，放置过夜，即得。
    精密量取上述溶液10ml，加吡啶25ml与水50ml，混匀，放置15分钟，加酚酞-吡啶溶液（1→100）0.5ml，用滴定（0.5mol/L）滴定，消耗滴定液的量应为37.6～40.0ml。

3 作吸收促进剂：一方面由于本品使肠蠕动变慢，药物在胃肠道中滞留时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度，另一方面本品与皮肤相溶性佳，增加皮肤通透性，可促进外用药剂的吸收。

4 作为缓释材料：分子量大的固体产品，用作粘合剂、包衣材料等以制备片剂、胶囊剂、凝胶剂等，达到缓释、控释的目的，现已获得了较满意的效果。用量5%～15%。

5 作固体分散剂：Pluronic固体型号的产品，可作为固体分散物的载体，如保泰松、灰黄霉素、洋地黄毒甙与本品制得的固体分散物，大大提高了这些药物的溶解度，促进这些药物的吸收。用量2%～10%。6 作乳膏剂、栓剂基质固体型号的本品不但具可溶性，能促进药物的吸收，作基质使用还可起到缓释。

医药级泊洛沙姆

泊洛沙姆系以丙二醇为起始剂，依次经环氧丙烷和环氧乙烷的阴离子开环聚合反应，得到两端为聚氧乙烯(PEO)、中间为聚氧丙烯(PPO)的三嵌段共聚物(PEO-PPO—PEO)。相对分子量较高的泊洛沙姆为白色、蜡状、可自由流动的球状颗粒或浇注固体，相对分子质量较低的泊洛沙姆为半固体或无色液体。基本无臭、无味，泊洛沙姆的理化性质与其型号有关。

市场的泊洛沙姆共聚物主要南BASF公司提供，商品名为普郎尼克(Pluromic)，在美国指药用级别和工业级别的泊洛沙姆，商品名Lutrol的产品在欧洲指药用级别的泊洛沙姆。普郎尼克的命名原则为，前一位(或前两位)是聚氧丙烯链段的相对分子量的代号；后一位数代表聚氧乙烯链段的重量百分比；字母L、P或F分别代表液态、糊状或片状。下表列出了市场中具有代表性的泊洛沙姆产品的结构和理化性质。

1. 溶解性

泊洛沙姆是南不同比例聚氧乙烯链段和聚氧丙烯链段构成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯链段相对分子量比例在很大范围内变动。聚氧乙烯的相对亲水性和聚氧丙烯的相对亲油性使这类共聚物具有极不相同的表面活性，衍生出从油溶性到水溶性的多种产品：

2. 昙点

泊洛沙姆水溶液加热时，由于其分子的水合结构被破坏并形成疏水链构象而发生起浊的现象，泊洛沙姆溶解度下降，水溶液发生浑浊的温度(即昙点)随分子中亲水性链段和疏水性链段的比例不同而在很大范围内变化。聚氧乙烯部分相对分子量在70％以上的泊洛沙姆，即使浓度高达10％，常压下加热至100。C，仍观察不到起浊现象。随着聚氧乙烯部分的比例下降，泊洛沙姆的亲水性减弱，昙点降低。溶液浓度增高，昙点也相应降低。

3. 表面活性

作为非离子型表面活性剂，泊洛沙姆的表面活性与结构有关。泊洛沙姆的亲水亲油平衡值(HLB值)从疏水性的Poloxamer 401(HLB=0．5)到亲水性的Poloxamer 108(HLB=30．5)。聚氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；聚氧乙烯链段比例相同的情况下，相对分子质量越低，HLB值越高。选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，容易获得乳化液体所需的适宜HLB值。

4. 胶凝作用

除一些相对分子质量较低的泊洛沙姆品种外，多数泊洛沙姆在较高浓度时即形成水凝胶。泊洛沙姆存在两个临界温度，即低溶液一凝胶转变温度(LCST)和高凝胶一溶液转变温度(UCST)，较高浓度的泊洛沙姆水溶液在这两个温度之间即形成水凝胶一相对分子量越大，凝胶越易形成。相对分子质量在8000以上的泊洛沙姆，形成凝胶的浓度约为20%―30％，这种凝胶可以通过加热其溶液然后冷却至室温，或者在5～l0℃冷藏其水溶液然后转移至室温环境下自然形成。循环加热和冷却可使凝胶发生可逆的变化，但不影响凝胶的性质。其胶凝作用是泊洛沙姆分子问形成氢键的结果。

应用 

可用于静脉注射剂、吸入剂、眼用制剂、口服散剂、溶液剂、混悬剂和糖浆剂、局部用制剂。

泊洛沙姆可作静脉注射脂肪乳剂的乳化剂，其中Poloxamer 188具有乳化性能和安全性。但是，以Poloxamer 188为乳化剂的乳剂，经热压灭菌，其物理稳定性将受一定程度的影响。

高相对分子量的亲水性泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的基质材料，在化妆品和牙膏中也可作为基质材料使用。近年来，泊洛沙姆水凝胶的温度敏感性被用来制备热敏型的缓释、控释制剂，如*注射剂、*滴眼液等。

泊洛沙姆的其他应用包括：在液体药剂中用作增稠剂、分散剂、助悬剂；在化妆品中用作乳化剂、润湿剂和香精的增溶剂等。

近20年来，泊洛沙姆或PEG作为生化试剂应用于血浆蛋白的分离是一种理想而有效的方法。一般水溶性聚合物(如PEG)难与终产品分离，而泊洛沙姆不溶血，且其处理血浆过程一般在室温和低温条件下进行，在低于室温时，血浆中的各种蛋白在泊洛沙姆108溶液中有不同的溶解度，能形成不溶性络合物，已经成功地被应用于白蛋白、免疫血清球蛋白、第8因子浓缩制剂和复合凝血酶原等的分离和精制。

安全性

狗和家兔的毒性试验表明，5％和10％的泊洛沙姆溶液对眼、皮肤和牙龈无刺激性、无致敏性。Poloxamer 188大鼠口服的LD50为9．4g/kg，大鼠静脉注射LD50为7．5g/kg；小鼠口服的LD50为15g/kg，小鼠静脉注射LD50为lg/kg。Poloxamer 188在体内不被代谢，以原形由肾脏排出。